Inhibition of VEGF signaling leads to a
proinvasive phenotype in mouse models of glioblastoma multiforme (GBM) and in a
subset of GBM patients treated with bevacizumab. Here, we demonstrate that
vascular endothelial growth factor (VEGF) directly and negatively regulates
tumor cell invasion through enhanced recruitment of the protein tyrosine
phosphatase 1B (PTP1B) to a MET/VEGFR2 heterocomplex, thereby suppressing
HGF-dependent MET phosphorylation and tumor cell migration. Consequently, VEGF
blockade restores and increases MET activity in GBM cells in a
hypoxia-independent manner, while inducing a program reminiscent of
epithelial-to-mesenchymal transition highlighted by a T-cadherin to N-cadherin
switch and enhanced mesenchymal features. Inhibition of MET in GBM mouse models
blocks mesenchymal transition and invasion provoked by VEGF ablation, resulting
in substantial survival benefit.
Source: VEGF Inhibits Tumor Cell
Invasion and Mesenchymal Transition through a MET/VEGFR2 Complex. Lu KV, Chang
JP, Parachoniak CA, Pandika MM, Aghi MK, Meyronet D, Isachenko N, Fouse SD,
Phillips JJ, Cheresh DA, Park M, Bergers G (gabriele.bergers@ucsf.edu). Cancer
Cell. 2012 Jul 10;22(1):21-35.
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L'inhibition de la
signalisation du VEGF («vascular endothelial growth factor » ou facteur de
croissance endothelial vasculaire) conduit à un phénotype pro-invasif dans des
modèles murins de glioblastome multiforme (GBM) et dans un sous-ensemble de
patients atteints de GBM traités avec le bevacizumab. Ici, nous démontrons que le
VEGF régule directement et négativement l'invasion des cellules tumorales grâce
à un meilleur recrutement de la protéine tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) sur l’hétérocomplexe
MET/VEGFR2, supprimant ainsi la phosphorylation HGF-dépendante de MET et la
migration des cellules tumorales. Par conséquent, le blocage du VEGF restaure
et augmente l’activité de MET dans les cellules de GBM d'une manière
indépendante de l'hypoxie, tout en induisant un programme qui rappelle la
transition épithéliale-mésenchymateuse. L'inhibition de la MET dans les modèles de souris
à GBM bloque la transition épithéliale-mésenchymateuse et l'invasion provoquée
par la suppression du VEGF, ce dont il résulte une survie nettement accrue.
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