Autophagy inhibition is a novel cancer
therapeutic strategy in the early stages of clinical trial testing. The initial
rationale for using autophagy inhibition was generated by research revealing
that autophagy is upregulated in response to external stresses, including
chemotherapy and radiotherapy. Combining autophagy inhibition with agents that
induce autophagy as a pro-survival response may therefore increase their
therapeutic efficacy. Recent research has shown that some cancer cells,
particularly those driven by the K-Ras oncogene, also depend on elevated levels
of autophagy for survival even in the absence of external stressors. In
multiple in vitro as well as in vivo systems, oncogenic Ras-mediated transformation
and tumor growth are dependent on autophagy to evade metabolic stress and cell
death. These studies have subsequently led to further early phase clinical
testing whether autophagy inhibition is a viable and effective strategy for
targeting Ras-driven tumors. Even before the clinical results are available
from these ongoing clinical trials, much work remains to optimally develop the
approach of autophagy inhibition clinically; most notably reliably detecting
levels of autophagy in human tumor samples, pharmacodynamics of currently
available autophagy inhibitors (chloroquine and the derivative
hydroxychloroquine), and new target identification and drug development.
Source: Targeting Autophagy Addiction
in Cancer. Mancias JD, Kimmelman AC (Alec_Kimmelman@DFCI.HARVARD.edu).
Oncotarget. 2011 Dec 19.
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L'inhibition de l'autophagie
est une nouvelle stratégie thérapeutique du cancer actuellement en essais cliniques
de premiers stades. La raison initiale de ces tentatives d'inhibition de l’autophagie provient d’études
révélant que l'autophagie est régulée à la hausse en réponse à des contraintes
externes, en ce compris la chimiothérapie et la radiothérapie. La combinaison
de l'inhibition de l'autophagie avec des agents qui induisent l'autophagie
comme une réponse pro-survie peut donc accroître l’efficacité thérapeutique de
ceux-ci. Des recherches récentes ont montré que certaines cellules cancéreuses,
en particulier celles dépendant l'oncogène K-Ras, dépendent également de
niveaux élevés d'autophagie pour leur survie, même en l'absence de facteurs de
stress extérieurs. Dans de nombreux systèmes in vitro ainsi que in vivo, la transformation
cellulaire médiée par Ras et la croissance tumorale sont dépendentes de
l’autophagie pour se soustraire au stress métabolique et à la mort cellulaire.
Ces études ont conduit récemment à des essais de développement clinique au
stade précoce afin de voir si l'inhibition de l’autophagie est une stratégie
viable et efficace pour cibler des tumeurs « Ras-dépendantes ». Bien avant
que les résultats cliniques de ces essais soient disponibles, beaucoup de
travail subsiste, notamment afin de détecter de manière fiable les niveaux de
l'autophagie dans des échantillons de tumeurs, la pharmacodynamie des
inhibiteurs d’autophagie actuellement disponibles (la chloroquine et son dérivé
l'hydroxychloroquine), identifier des cibles et déveolpper de nouveaux
médicaments.
Article (en anglais)
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