p53 plays an important role in the regulation
of the cell cycle, DNA repair, and apoptosis and is an attractive cancer
therapeutic target. Mdm2 and Mdmx are recognized as the main p53 negative
regulators. Although it remains unclear why Mdm2 and Mdmx are both required for
p53 degradation, a model has been proposed whereby these two proteins function
independent of one another; Mdm2 acts as an E3 ubiquitin ligase that catalyzes
the ubiquitination of p53 for degradation, whereas Mdmx inhibits p53 by binding
to and masking the transcriptional activation domain of p53, without causing
its degradation. However, Mdm2 and Mdmx have been shown to function
collaboratively. In fact, recent studies have pointed to a more important role
for an Mdm2/Mdmx co-regulatory mechanism of p53 regulation than previously
thought. In this review, we summarize current progress in the field about the
functional and physical interaction between Mdm2 and Mdmx, their individual and
collaborative roles in controlling p53, and inhibitors that target Mdm2 and
Mdmx as a novel class of anticancer therapeutics.
Source: Regulation of p53: a collaboration between
Mdm2 and Mdmx. Pei
Free paper available at:
La protéine p53 joue un rôle
important dans la régulation du cycle cellulaire, la réparation de l'ADN, et
l'apoptose et constitue une cible thérapeutique attrayante dans la lutte contre
le cancer. Mdm2 et Mdmx sont largement reconnus comme les régulateurs négatifs
principaux de l’activité de p53. Bien qu'il reste difficile à comprendre
pourquoi Mdm2 et Mdmx sont tous les deux nécessaires à la dégradation de p53,
un modèle a été proposé dans lequel ces deux protéines fonctionnent
indépendamment l’une de l’autre; mdm2 agit comme une ubiquitine ligase E3 qui
catalyse l'ubiquitination de p53 pour la dégradation, tandis que Mdmx inhibe
p53 en se liant à cette molécule et en masquant son domaine d'activation
transcriptionnelle, sans provoquer sa dégradation. Toutefois, Mdm2 et Mdmx
apparaissent fonctionner en collaboration. En fait, des études récentes ont mis
en évidence un rôle plus important de corégulation qu’on ne le pensait de
Mdm2/Mdmx. Dans cette revue, nous résumons les progrès actuels dans le domaine
de l'interaction physique et fonctionnelle entre Mdm2 et Mdmx, leurs rôles
individuels et collectifs dans le contrôle de p53, et les inhibiteurs ciblant
Mdm2 et MDMX vus comme une nouvelle classe de traitements anticancéreux.
Article (en anglais)
librement accessible à l’adresse :
Aucun commentaire:
Enregistrer un commentaire