Focus: Sequence analysis of mutations and translocations across breast cancer subtypes

Breast carcinoma is the leading cause of cancer-related mortality in women worldwide, with an estimated 1.38 million new cases and 458,000 deaths in 2008 alone. This malignancy represents a heterogeneous group of tumours with characteristic molecular features, prognosis and responses to available therapy. Recurrent somatic alterations in breast cancer have been described, including mutations and copy number alterations, notably ERBB2 amplifications, the first successful therapy target defined by a genomic aberration. Previous DNA sequencing studies of breast cancer genomes have revealed additional candidate mutations and gene rearrangements. Here we report the whole-exome sequences of DNA from 103 human breast cancers of diverse subtypes from patients in Mexico and Vietnam compared to matched-normal DNA, together with whole-genome sequences of 22 breast cancer/normal pairs. Beyond confirming recurrent somatic mutations in PIK3CA, TP53, AKT1, GATA3 and MAP3K1, we discovered recurrent mutations in the CBFB transcription factor gene and deletions of its partner RUNX1. Furthermore, we have identified a recurrent MAGI3-AKT3 fusion enriched in triple-negative breast cancer lacking oestrogen and progesterone receptors and ERBB2 expression. The MAGI3-AKT3 fusion leads to constitutive activation of AKT kinase, which is abolished by treatment with an ATP-competitive AKT small-molecule inhibitor.

Source: Sequence analysis of mutations and translocations across breast cancer subtypes. Banerji S, Cibulskis K, Rangel-Escareno C, Brown KK, Carter SL, Frederick AM, Lawrence MS, Sivachenko AY, Sougnez C, Zou L, Cortes ML, Fernandez-Lopez JC, Peng S, Ardlie KG, Auclair D, Bautista-Piña V, Duke F, Francis J, Jung J, Maffuz-Aziz A, Onofrio RC, Parkin M, Pho NH, Quintanar-Jurado V, Ramos AH, Rebollar-Vega R, Rodriguez-Cuevas S, Romero-Cordoba SL, Schumacher SE, Stransky N, Thompson KM, Uribe-Figueroa L, Baselga J, Beroukhim R, Polyak K, Sgroi DC, Richardson AL, Jimenez-Sanchez G, Lander ES, Gabriel SB, Garraway LA, Golub TR, Melendez-Zajgla J, Toker A, Getz G, Hidalgo-Miranda A, Meyerson M. Nature. 2012 Jun 20;486(7403):405-9.

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http://www.nature.com/nature/journal/v486/n7403/pdf/nature11154.pdf

Le cancer du sein est la principale cause de mortalité liée au cancer chez les femmes à travers le monde, avec environ 1,38 million de nouveaux cas et 458.000 décès dans la seule année 2008. Cette affection maligne représente un groupe hétérogène de tumeurs avec des particularités moléculaires, des différences de pronostic et des réponses différentes aux traitements disponibles. Des modifications somatiques récurrentes dans le cancer du sein ont été décrites, y compris des mutations et des modifications du nombre de copies de gènes, notamment des amplifications du gène ERBB2, cible du premier traitement réussi reposant sur une aberration génomique. De précédentes  études de séquençage des génomes du cancer du sein ont révélé des mutations et des réarrangements de gènes supplémentaires. Dans la présente étude, au-delà de la confirmation de mutations somatiques récurrentes dans PIK3CA, TP53, AKT1, GATA3 et MAP3K1, nous avons découvert des mutations récurrentes dans le gène du facteur de transcription CBFB et des délétions dans son gène partenaire RUNX1. En outre, nous avons identifié une fusion récurrente MAGI3-AKT3 enrichie dans le cancer du sein « triple négatif » (dépourvu de récepteurs d'œstrogène et de progestérone et d’expression d’ERBB2). La fusion MAGI3-AKT3 conduit à l'activation constitutive de la kinase AKT, qui est supprimé par traitement avec une compétition avec petite molécule inhibitrice d’AKT.

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