Telomere maintenance is essential for cancer
growth. Induction of telomere dysfunction, for example, by inhibition of
telomeric proteins or telomerase, has been shown to strongly enhance cancer
cells’ sensitivity to chemotherapies. However, it is not clear whether
modulations of telomere maintenance constitute cancer cellular responses to
chemotherapies. Furthermore, the manner in which anti-cancer drugs affect
telomere function remains unknown. In this study, we show that anthracyclines,
a class of anti-cancer drugs widely used in clinical cancer treatments, have an
active role in triggering telomere dysfunction specifically in
telomerase-positive cancer cells. Anthracyclines interrupt telomere maintenance
by telomerase through the downregulation of PinX1, a protein factor responsible
for targeting telomerase onto telomeres, thereby inhibiting telomerase
association with telomeres. We further demonstrate that anthracyclines
downregulate PinX1 by inducing this protein degradation through the
ubiquitin–proteasome-dependent pathway. Our data not only reveal a novel action
for anthracyclines as telomerase functional inhibitors but also provide a clue
for the development of novel anti-cancer drugs based on telomerase/telomere
targeting, which is actively investigated by many current studies.
Source: Anthracyclines disrupt
telomere maintenance by telomerase through inducing PinX1 ubiquitination and
degradation. B Zhang, D Qian, H-H Ma, R Jin, P-X Yang, M-Y Cai, Y-H Liu, Y-J
Liao, H-X Deng, S-J Mai, H Zhang, Y-X Zeng, M C Lin, H-F Kung, D Xie and J-J
Huang. Oncogene (2012) 31, 1–12
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La maintenance des télomères
est essentielle pour la croissance du cancer. L’induction de la dysfonction
télomérique, par exemple par l'inhibition de la télomérase ou des protéines
télomériques, améliore fortement la sensibilité des cellules cancéreuses à la
chimio-thérapie. Cependant, si la modulation de la maintenance des télomères
constitue une réponse cellulaire cancéreuse à la chimio-thérapie n’est pas
clair à ce jour. En outre, la manière dont les médicaments anti-cancer
affectent la fonction des télomères reste inconnue. Dans la présente étude,
nous montrons que les anthracyclines, une classe de médicament anti-cancéreux
largement utilisés dans les traitements cliniques, ont un rôle actif dans le
déclenchement de la dysfonction des télomères, en particulier chez les cellules
cancéreuses télomérase-positives. Les anthracyclines interrompent le maintien
des télomères par la télomérase grâce à la régulation négative de PinX1, une
protéine ciblant la télomérase sur les télomères, inhibant ainsi l'association
avec des télomères. En outre les anthracyclines régulent négativement PinX1 en
induisant la dégradation de celle-ci via la voie ubiquitine-protéasome. Nos
données ne révèlent pas seulement une action nouvelle pour les anthracyclines
comme inhibiteurs de la télomérase fonctionnelle mais fournissent aussi des
éléments en faveur du développement de nouveaux médicaments anti-cancer basés
sur le ciblage du couple télomérase / télomères.
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