lundi 13 août 2012

Focus : Anthracyclines disrupt telomere maintenance by telomerase through inducing PinX1 ubiquitination and degradation



Telomere maintenance is essential for cancer growth. Induction of telomere dysfunction, for example, by inhibition of telomeric proteins or telomerase, has been shown to strongly enhance cancer cells’ sensitivity to chemotherapies. However, it is not clear whether modulations of telomere maintenance constitute cancer cellular responses to chemotherapies. Furthermore, the manner in which anti-cancer drugs affect telomere function remains unknown. In this study, we show that anthracyclines, a class of anti-cancer drugs widely used in clinical cancer treatments, have an active role in triggering telomere dysfunction specifically in telomerase-positive cancer cells. Anthracyclines interrupt telomere maintenance by telomerase through the downregulation of PinX1, a protein factor responsible for targeting telomerase onto telomeres, thereby inhibiting telomerase association with telomeres. We further demonstrate that anthracyclines downregulate PinX1 by inducing this protein degradation through the ubiquitin–proteasome-dependent pathway. Our data not only reveal a novel action for anthracyclines as telomerase functional inhibitors but also provide a clue for the development of novel anti-cancer drugs based on telomerase/telomere targeting, which is actively investigated by many current studies.

Source: Anthracyclines disrupt telomere maintenance by telomerase through inducing PinX1 ubiquitination and degradation. B Zhang, D Qian, H-H Ma, R Jin, P-X Yang, M-Y Cai, Y-H Liu, Y-J Liao, H-X Deng, S-J Mai, H Zhang, Y-X Zeng, M C Lin, H-F Kung, D Xie and J-J Huang. Oncogene (2012) 31, 1–12
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La maintenance des télomères est essentielle pour la croissance du cancer. L’induction de la dysfonction télomérique, par exemple par l'inhibition de la télomérase ou des protéines télomériques, améliore fortement la sensibilité des cellules cancéreuses à la chimio-thérapie. Cependant, si la modulation de la maintenance des télomères constitue une réponse cellulaire cancéreuse à la chimio-thérapie n’est pas clair à ce jour. En outre, la manière dont les médicaments anti-cancer affectent la fonction des télomères reste inconnue. Dans la présente étude, nous montrons que les anthracyclines, une classe de médicament anti-cancéreux largement utilisés dans les traitements cliniques, ont un rôle actif dans le déclenchement de la dysfonction des télomères, en particulier chez les cellules cancéreuses télomérase-positives. Les anthracyclines interrompent le maintien des télomères par la télomérase grâce à la régulation négative de PinX1, une protéine ciblant la télomérase sur les télomères, inhibant ainsi l'association avec des télomères. En outre les anthracyclines régulent négativement PinX1 en induisant la dégradation de celle-ci via la voie ubiquitine-protéasome. Nos données ne révèlent pas seulement une action nouvelle pour les anthracyclines comme inhibiteurs de la télomérase fonctionnelle mais fournissent aussi des éléments en faveur du développement de nouveaux médicaments anti-cancer basés sur le ciblage du couple télomérase / télomères.

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