mercredi 29 février 2012

Focus: The breast cancer genome - a key for better oncology




Molecular classification has added important knowledge to breast cancer biology, but implementation in the clinic has been limited. Full sequencing of breast cancer genomes has the potential to refine classification and give a more complete picture of the mutational profile of cancer and thus aid therapy decisions. Future treatment guidelines must be based on the knowledge derived from histopathological sub-classification of tumors, but with added information from genomic signatures when properly clinical validated.

Source: The breast cancer genome - a key for better oncology. Vollan Hans Kristian (hanvo@rr-research.no), Caldas Carlos (carlos.caldas@cancer.org.uk). BMC Cancer. 2011 Nov 30;11(1):501.
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La classification moléculaire a ajouté un savoir important à la biologie du cancer du sein, mais la mise en œuvre de cette technique en clinique a été limitée. Le séquençage complet des génomes du cancer du sein a un potentiel pour affiner la classification et donner une image plus complète du profil mutationnel du cancer, aidant en cela les décisions thérapeutiques. Les directives de traitement futures doivent être basées sur les connaissances issues de la sous-classification histopathologique des tumeurs, mais avec des informations additionnelles provenant des signatures génomiques correctement validées en clinique.

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Mutated genes in cancer (53) – SMARCA4




SMARCA4 (also known as BRG)

In databases:

● Entrez (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/gquery): 6597 or SMARCA4
● Ensembl (http://www.ensembl.org/index.html): ENSG00000127616
● UniProt (http://www.uniprot.org/): P51532
● GeneCards (http://www.genecards.org/): SMARCA4
● HGNC (http://www.genenames.org/): 11100 or SMARCA4
● Enzyme Number (IUBMB): EC 3.6.1.-, EC 3.6.4.-

Gene locus:

19p13.3

Protein name:

SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4

Protein Size:

1647 amino acids; about 185 kDa

Function:

The SMARCA4 harbors the ATPase activity required for the chromatin remodeling activity of the SWI/SNF complex. This complex uses the energy of ATP hydrolysis to modify the interactions among histones leading to modifications of the chromatin structure and to the regulation of gene expression. The SWI/SNF complex plays a role in differentiation, development and cell cycle control. SMARCA4 binds to or it is related to important tumor suppressor proteins, including BRCA2, LKB1, RB and FANCA. Moreover, the SWI/SNF complex has been shown to modulate the transcriptional activity of steroid receptors (e.g. glucocorticoids receptors, retinoic acid receptors, androgen and estrogen receptors), CMYC and RB. SMARCA4 acts as a tumor suppressor

Cancer-related alterations

SMARCA4 germline mutations have not been reported so far.
SMARCA4 somatic mutations have been identified in a significant proportion of tumors and cancer cell lines including those from the lung, prostate, breast, pancreas and colon. Thus, SMARCA4 is a bona fide tumor suppressor gene and is clearly implicated in cancer development. The type of mutations commonly observed include nonsense, missense and large deletions. No specific mutation hot spot has been described.

References (open access):

BRG1 and LKB1: tales of two tumor suppressor genes on chromosome 19p and lung cancer. Rodriguez-Nieto S, Sanchez-Cespedes M. Carcinogenesis. 2009 Apr;30(4):547-54.

BRG1 co-localizes with DNA replication factors and is required for efficient replication fork progression. Cohen SM, Chastain PD 2nd, Rosson GB, Groh BS, Weissman BE, Kaufman DG, Bultman SJ. Nucleic Acids Res. 2010 Nov 1;38(20):6906-19.

The chromatin remodelling factor BRG1 is a novel binding partner of the tumor suppressor p16INK4a. Becker TM, Haferkamp S, Dijkstra MK, Scurr LL, Frausto M, Diefenbach E, Scolyer RA, Reisman DN, Mann GJ, Kefford RF, Rizos H. Mol Cancer. 2009 Jan 16;8:4.



lundi 27 février 2012

Focus: Multidrug resistance in breast cancer: from in vitro models to clinical studies



The development of multidrug resistance (MDR) and subsequent relapse on therapy is a widespread problem in breast cancer, but our understanding of the underlying molecular mechanisms is incomplete. Numerous studies have aimed to establish the role of drug transporter pumps in MDR and to link their expression to response to chemotherapy. The ATP-binding cassette (ABC) transporters are central to breast cancer MDR, and increases in ABC expression levels have been shown to correlate with decreases in response to various chemotherapy drugs and a reduction in overall survival. But as there is a large degree of redundancy between different ABC transporters, this correlation has not been seen in all studies. This paper provides an introduction to the key molecules associated with breast cancer MDR and summarises evidence of their potential roles reported from model systems and clinical studies. We provide possible explanations for why despite several decades of research, the precise role of ABC transporters in breast cancer MDR remains elusive.

Source: Multidrug resistance in breast cancer: from in vitro models to clinical studies.
Wind NS (n.wind@sheffield.ac.uk), Holen I. Int J Breast Cancer. 2011;2011:967419.
Free aerticle available at:


Le développement de la multirésistance aux médicaments chimiothérapeutiques (MDR) et la rechute cancéreuse sous traitement est un problème très répandu dans le cancer du sein, mais notre compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents est incomplète. De nombreuses études ont cherché à établir le rôle des « pompes de transport » des médicaments dans le MDR et de lier leur expression à la réponse à la chimiothérapie. Les transporteurs de type « ATP-binding cassette » (ABC) sont au cœur de la MDR dans le cancer du sein, et l'augmentation des niveaux d'expression des ABC a été corrélées à une diminution de la réponse à diverses chimiothérapies et à une réduction de la survie globale. Mais comme il ya un grand degré de redondance entre les différents transporteurs ABC, cette corrélation n'a pas été observée dans toutes les études. Ce document fournit une introduction aux molécules clés associées à la MDR dans le cancer du sein et résume les preuves de leurs rôles potentiels indiqués par des systèmes modèles et des études cliniques. Nous fournissons des explications possibles pour expliquer pourquoi, malgré plusieurs décennies de recherche, le rôle précis des transporteurs ABC dans MDR cancer du sein demeure insaisissable.

Article (én anglais) librement accessible à l’adresse :

dimanche 26 février 2012

Focus: Review: Therapeutic strategies in epithelial ovarian cancer.



ABSTRACT: Ovarian cancer is the most lethal gynecologic malignancy. It appears that the vast majority of what seem to be primary epithelial ovarian and primary peritoneal carcinomas is, in fact, secondary from the fimbria, the most distal part of the fallopian tube. Treatment of epithelial ovarian cancer is based on the combination of cytoreductive surgery and combination chemotherapy using taxane and platinum. Although clear cell type is categorized in indolent type, it is known to show relatively strong resistance to carboplatin and paclitaxel regimen and thus poor prognosis compared to serous adenocarcinoma, especially in advanced stages. Irinotecan plus cisplatin therapy may effective for the clear cell adenocarcinoma. The larger expectation for improved prognosis in ovarian carcinoma is related to the use of the new biological agents. One of the most investigated and promising molecular targeted drugs in ovarian cancer is bevacizumab, a monoclonal antibody directed against VEGF. PARP inhibitor is another one. A few recent studies demonstrated positive results of bevacizumab on progression-free survival in ovarian cancer patients, however, investigation of molecular targeting drugs in patients with ovarian cancer are still underway.

Source: Review: Therapeutic strategies in epithelial ovarian cancer. Kim A, Ueda Y, Naka T, Enomoto T. J Exp Clin Cancer Res. 2012 Feb 13;31(1):14.
Free paper available at:

RÉSUMÉ: Le cancer de l'ovaire est le cancer gynécologique le plus mortel. Il semble que la grande majorité de ce qui semble être le cancer épithélial primaire de l'ovaire et les cancers primaires du péritoine est, en fait, secondaire à partir de la partie la plus distale de la trompe de Fallope (le « fimbria », ou « frange »). Le traitement du cancer épithélial de l'ovaire est basée sur la combinaison de la chirurgie de réduction tumorale et d’une chimiothérapie d'association à l'aide des taxanes et du platine. Bien que le type « à cellules claires » est classé dans le type indolent, il est connu pour présenter une résistance relativement forte au régime de carboplatine et au paclitaxel et est donc de mauvais pronostic par rapport à l'adénocarcinome séreux, en particulier dans les stades avancés. L’irinotécan et le traitement par cisplatine peuvent être efficaces pour l'adénocarcinome à cellules claires. Le plus grand espoir pour améliorer le pronostic dans le cancer de l'ovaire est lié à l'utilisation des nouveaux agents biologiques. L'un des plus étudiés et prometteur parmi les médicaments moléculairement ciblés dans le cancer de l'ovaire est le bevacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF. L’inhibiteur de PARP en est un autre. Quelques études récentes ont démontré des résultats positifs de bevacizumab sur la survie sans progression chez les patientes ayant cancer des ovaires, cependant, l'étude de la biologie des médicaments moléculairement ciblés chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire est toujours en cours.

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Mutated genes in cancer (52) – SMARCB1




SMARCB1

In databases:

● Entrez (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/gquery): 6598 or SMARCB1
● Ensembl (http://www.ensembl.org/index.html): ENSG00000099956
● UniProt (http://www.uniprot.org/): Q12824
● GeneCards (http://www.genecards.org/): SMARCB1
● HGNC (http://www.genenames.org/): 11103 or SMARCB1

Gene locus:

22q11.23

Protein name:

SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily b, member 1

Protein Size:

385 amino acids; about 44 kDa

Function:

The product of the gene binds and activates human immunodeficiency virus integrase; it is a member of the SWI/SNF complex, thought to facilitate the transcriptional activation of inducible genes through the remodelling of the chromatin; SMARCB1 could be involved in the chromatin organization associated with the nuclear matrix attachment; it could also have a role in the cell cycle control, through binding to P105-Rb

Cancer-related alterations:

Various types of SMARCB1 somatic mutations have been described in various tumor types, including soft tissue, CNS, bone and skin tumors. No specific mutation hot spots have been reported.
Genetic alterations in SMARCB1 are a cause of rhabdoid tumor (RDT). RDT are a highly malignant group of neoplasms that usually occur in early childhood.
Defects in SMARCB1 are a cause of schwannomatosis. Schwannomas are benign tumors of the peripheral nerve sheath that usually occur singly in otherwise normal individuals. Clinical report suggests that schwannomatosis is a clinical entity distinct from other forms of neurofibromatosis, notably the NF1-associated form.

References:

The role of SMARCB1/INI1 in development of rhabdoid tumor. Roberts CW, Biegel JA. Cancer Biol Ther. 2009 Mar;8(5):412-6.

SMARCB1/INI1 germline mutations contribute to 10% of sporadic schwannomatosis. Rousseau G, Noguchi T, Bourdon V, Sobol H, Olschwang S. BMC Neurol. 2011 Jan 24;11:9.

Rhabdoid tumor: gene expression clues to pathogenesis and potential therapeutic targets. Gadd S, Sredni ST, Huang CC, Perlman EJ; Renal Tumor Committee of the Children's Oncology Group. Lab Invest. 2010 May;90(5):724-38.



samedi 25 février 2012

Press review (February 25, 2012) – Revue de presse (25 février 2012)




FDA: New suppliers to ease 2 cancer drug shortages
Federal regulators said Tuesday that they've approved new suppliers for two crucial cancer drugs, easing critical shortages – at least for the time being – that have left patients and parents frightened about missing life-saving treatments.
By Linda A. Johnson. In Huffington Post.

How Cancer Cells Change When They Leave Original Site
A study by researchers at Weill Cornell Medical College reveals the vital steps cancer cells undertake after they convert themselves in order to detach from a tumor and metastasize.
By Grace Rattue. In Medical News Today

Report Affirms Lifesaving Role of Colonoscopy
A new study provides what independent researchers call the best evidence yet that colonoscopy — perhaps the most unloved cancer screening test — prevents deaths. Although many people have assumed that colonoscopy must save lives because it is so often recommended, strong evidence has been lacking until now.
By Denise Grady. In The New York Times

Longer cancer referral times for young, women and ethnic minorities
Cancer patients who are young, female or from an ethnic minority face a longer wait to be diagnosed and referred to a cancer specialist, researchers say.
By James Gallagher. In BBC News

Researchers Spot New Gene Mutation Linked to Breast Cancer
Study suggests Abraxas gene variant acts in concert with BRCA1 to raise disease risk.
In U.S. News & World Report

Head of Sloan-Kettering Sued by University of Pennsylvania
The University of Pennsylvania has joined a lawsuit accusing the president of the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center of walking off with the fruits of university research to start his own company.
By Andrew Pollack. In The New York Times

System To Catch Fake Drugs Has Idled For Years
The news this week that a fake version of the cancer medicine Avastin has made its way into the United States highlights a longtime concern: There are few safeguards to make sure fake drugs can be spotted before they make it to your doctor's office.
By Matthew Perrone. In Huffington Post.



Sport et cancer, un duo bénéfique pas encore entré dans les moeurs
Si le bénéfice de l'activité physique sur la santé, notamment dans le cas du cancer, n'est plus à démontrer, les réticences des malades à se mettre au sport restent fortes, même si les cours adaptés se multiplient, révèle une étude présentée cette semaine à Marseille.
Par Anne Beade. AFP

Survivre au mélanome : des progrès
Une molécule (le vemurafenib) utilisée contre le cancer avancé de la peau, ou mélanome métastatique, permet de doubler l'espérance de vie des personnes atteintes.
Radio-Canada

Identification d'une nouvelle cible contre le cancer
Des chercheurs de l'Institut Pasteur et du CNRS viennent de mettre en évidence une protéine qui joue un rôle dans le développement de nombreux cancers. Baptisée optineurine, elle a été trouvée un peu par hasard par l'équipe de Robert Weil, qui travaillait depuis des années sur une de ses "cousines" impliquée dans la défense immunitaire et l'inflammation. Les résultats de ces recherches sont publiés dans la revue Molecular Cell datée du 24 février.
Par Anne Jeanblanc. Dans Le Point

Le nombre de Français opérés pour un cancer du testicule en forte hausse sur dix ans
Le nombre de patients ayant subi une chirurgie pour soigner un cancer du testicule a progressé de plus de 33% entre 1998 et 2008 en France métropolitaine, selon les dernières données publiées dans le Bulletin épidémiologique hebdomadaire (BEH) de l'Institut de veille sanitaire (InVS), mardi 21 février.
Dans Le Parisien

Cancer du foie : une échographie semestrielle recommandée chez les patients atteints de cirrhose
Arguant que le cancer du foie intervient neuf fois sur dix sur un foie cirrhotique, l'Académie nationale de médecine préconise la réalisation d'une échographie tous les six mois chez les patients atteints de cirrhose, afin d'améliorer le pronostic de la maladie. Grâce à cette mesure, le cancer pourrait être diagnostiqué à un stade curable.
Dans Le Parisien


vendredi 24 février 2012

Focus: Receptor tyrosine kinases and targeted cancer therapeutics



The majority of growth factor receptors are composed of extracellular, transmembrane, and cytoplasmic tyrosine kinase (TK) domains. Receptor tyrosine kinase (RTK) activation regulates many key processes including cell growth and survival. However, dysregulation of RTK has been found in a wide range of cancers, and it has been shown to correlate with the development and progression of numerous cancers. Therefore, RTK has become an attractive therapeutic target. One way to effectively block signaling from RTK is inhibition of its catalytic activity with small-molecule inhibitors. Low-molecular-weight TK inhibitors (TKIs), such as imatinib, targeting tumors with mutant c-Kit, and gefitinib, targeting non-small cell lung cancer with mutant epidermal growth factor receptor (EGFR), have received marketing approval in Japan. MET, fibroblast growth factor receptor (FGFR), and insulin-like growth factor-I receptor (IGF-IR) are frequently genetically altered in advanced cancers. TKIs of these receptors have not yet appeared on the market, but many anticancer drug candidates are currently undergoing clinical trials. Most of these TKIs were designed to compete with ATP at the ATP-binding site within the TK domain. This review will focus on small-molecule TKIs targeting MET, FGFR, and IGF-IR and discuss the merits and demerits of two types of agents, i.e., those with only one or a few targets and those directed at multiple targets. Targeting agents specifically inhibiting the target kinase were previously searched for based on the hypothesis that a narrow target window might reduce unexpected side effects, but agents with multiple targets have been recently developed to overcome tumors resistant against a single-targeting agent.

Trastuzumab (Herceptin), Bevacizumab (Avastin), Cetuximab (Erbitux), Panitumumab (Vectibix), Imatinib (Gleevec), Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva), Sorafenib (Nexavar),  Sunitinib (Sutent), Nilotinib (Tasigna), Dasatinib (Sprycel), Laptinib (Tykerb), K252a, PHA665752, PF2341066, ARQ197, SU11274, AM7, PD173074, Brivanib, NVP-AEW541, Picropodophyllin, BMS-554417

Source: Receptor tyrosine kinases and targeted cancer therapeutics. Takeuchi Kenji (takeuchi@pharm.setsunan.ac.jp), Ito Fumiaki. Biol Pharm Bull. 2011;34(12):1774-80.
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La majorité des récepteurs aux facteurs de croissance sont composés de domaines extracellulaire, transmembranaire et cytoplasmique avec activité tyrosine kinase (TK). Les récepteurs à tyrosine kinase (RTK) régulent l'activation de nombreux processus clés, y compris la croissance et la survie des cellules. Toutefois, le dérèglement des RTK a été identifié dans un large éventail de cancers, et il a été montré une corrélation de ce dérèglement avec le développement et la progression de nombreux cancers. Par conséquent, les RTK sont devenus des cibles thérapeutiques attrayantes. Une façon de bloquer efficacement la signalisation des RTK est l'inhibition de leur activité catalytique grâce à des petites molécules inhibitrices (TKI). De telles molécules, comme l'imatinib et le gefitinib, ont reçu l'autorisation de commercialisation. D’autres candidats TKI sont en cours d'essais cliniques.

Trastuzumab (Herceptin), Bevacizumab (Avastin), Cetuximab (Erbitux), Panitumumab (Vectibix), Imatinib (Gleevec), Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva), Sorafenib (Nexavar),  Sunitinib (Sutent), Nilotinib (Tasigna), Dasatinib (Sprycel), Laptinib (Tykerb), K252a, PHA665752, PF2341066, ARQ197, SU11274, AM7, PD173074, Brivanib, NVP-AEW541, Picropodophyllin, BMS-554417

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mercredi 22 février 2012

Anticancer molecules (78) – Molécules anticancéreuses (78) - DEXRAZOXANE




DEXRAZOXANE


Name: dexrazoxane hydrochloride
Commercial names: Totect, Zinecard, Dyzoxane, Tepirone
Pharmacological class: chelating agent
Therapeutic class: cardioprotective
Action: the mechanism by which dexrazoxane exerts its cardioprotective activity is not fully understood. Dexrazoxane is a cyclic derivative of EDTA that readily penetrates cell membranes. Results of laboratory studies suggest that dexrazoxane (a prodrug) is converted intracellularly to a ring-opened bidentate chelating agent that chelates to free iron and interferes with iron-mediated free radical generation thought to be responsible, in part, for anthracycline-induced cardiomyopathy. It should be noted that dexrazoxane may also be protective through its inhibitory effect on topoisomerase II.

In 2011, dexrazoxane hydrochloride is approved:

            ● for the treatment of extravasation resulting from intravenous anthracycline chemotherapy. Extravasion occurs when injected drugs leak out of the vein and into the skin;

            ● as a treatment to reduce the incidence and severity of cardiomyopathy associated with doxorubicin administration in certain breast cancer patients.

***

Nom: chlorhydrate de dexrazoxane
Noms commerciaux: Totect, Zinecard, Dyzoxane, Tepirone
Classe pharmacologique: agent chélatant
Classe thérapeutique: cardioprotecteur
Action: le mécanisme par lequel le dexrazoxane exerce son activité cardioprotectrice n'est pas entièrement compris. Le dexrazoxane est un dérivé cyclique de l’EDTA qui pénètre facilement les membranes cellulaires. Les résultats des études de laboratoire suggèrent que le dexrazoxane (un promédicament) est converti en une molécule qui chélate le fer libre et interfère avec la production de radicaux libres considérés comme responsables, en partie, de la cardiomyopathie induite par les anthracyclines. Il convient de noter que le dexrazoxane peut également avoir un effet protecteur par son effet inhibiteur sur la topoisomérase II.

En 2011, le chlorhydrate de dexrazoxane est approuvé:

            ● pour le traitement de l'extravasation résultant de la chimiothérapie par anthracyclines données par voie intraveineuse. L’extravasion se produit lorsque les médicaments injectés fuient de la veine et vont dans la peau.

            ● comme traitement pour réduire l'incidence et la sévérité de la cardiomyopathie associée à l'administration de doxorubicine chez certains patients atteints de cancer du sein.


Focus : clinical trials in the era of personalized oncology




            The rapid pace of discoveries in tumor biology, imaging technology, and human genetics hold promise for an era of personalized oncology care. The successful development of a handful of new targeted agents has generated much hope and hype about the delivery of safer and more effective new treatments for cancer. The design and conduct of clinical trials has not yet adjusted to a new era of personalized oncology and so we are more in transition to that era than in it. With the development of treatments for breast cancer as a model, we review the approaches to clinical trials and the development of novel therapeutics in the prior era of population oncology, the current transitional era, and the future era of personalized oncology.

Source: Clinical trials in the era of personalized oncology. Michael L. Maitland, Richard L. Schilsky (rschilsk@medicine.bsd.uchicago.edu). CA Cancer J Clin. 2011 Nov-Dec;61(6):365-81
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            Le rythme rapide des découvertes en biologie de la tumeur, en technologie d'imagerie et en génétique humaine promet une ère de soins d'oncologie personnalisés. Le développement fructueux d'une série de nouveaux agents ciblés a généré beaucoup d'espoir en matière de nouveaux traitements plus sûrs et plus efficaces contre le cancer. La conception et la conduite d'essais cliniques n’a toutefois pas encore intégré cette nouvelle ère de l'oncologie personnalisée et nous en sommes donc plus dans la transition vers cette époque. En utilisant le développement de traitements pour le cancer du sein comme modèle, nous passons en revue les approches d’essais cliniques et le développement de nouvelles thérapies à l'époque « ancienne » de l'oncologie, à l'ère actuelle de transition, et à l'ère future de l'oncologie personnalisée.

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mardi 21 février 2012

Focus: Which are the antibodies to watch in 2012?



As we enter the new year of 2012, the realm of antibody therapeutics development seems full of possibilities for antibodies to watch. The commercial pipeline of antibody-based therapeutics continues to grow and now totals nearly 350 candidates. The molecular diversity of the candidates, especially those for cancer, is remarkable. Modified antibodies such as antibody-drug conjugates (ADCs), bispecific antibodies, Fc or glyco-engineered antibodies and antibody fragments/domains now comprise more than half of the anticancer antibodies at Phase 1, and ~40% of those at Phase 2 and Phase 3. These types of modified antibodies have not been developed as frequently for other disorders-by comparison, ~90% of antibodies developed for non-cancer indications are unmodified IgG-but development of the new formats for inflammatory and autoimmune disorders is expected to grow. In addition, antibody mixtures and antibodies with indirect mechanisms of action (e.g., agonism of immune activation receptors or antagonism of immune inhibitory receptors) are entering clinical study more frequently.

Source: Which are the antibodies to watch in 2012? Reichert JM. MAbs. 2012 Jan 1;4(1):1-3.
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En 2012, le pipeline commercial des thérapeutiques à base d'anticorps continue de croître et s'élève maintenant à près de 350 candidats. La diversité moléculaire des candidats, en particulier ceux dirigés contre le cancer, est remarquable. Les anticorps modifiés tels que les anticorps conjugués à des médicaments (ADCS), les anticorps bispécifiques, et autres, représentent maintenant plus de la moitié des anticorps anticancéreux en Phase 1 de développement, et ~ 40% de ceux arrivés à la phase 2 et à la phase 3.

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