jeudi 31 mai 2012

Focus: Targeting Autophagy Addiction in Cancer





Autophagy inhibition is a novel cancer therapeutic strategy in the early stages of clinical trial testing. The initial rationale for using autophagy inhibition was generated by research revealing that autophagy is upregulated in response to external stresses, including chemotherapy and radiotherapy. Combining autophagy inhibition with agents that induce autophagy as a pro-survival response may therefore increase their therapeutic efficacy. Recent research has shown that some cancer cells, particularly those driven by the K-Ras oncogene, also depend on elevated levels of autophagy for survival even in the absence of external stressors. In multiple in vitro as well as in vivo systems, oncogenic Ras-mediated transformation and tumor growth are dependent on autophagy to evade metabolic stress and cell death. These studies have subsequently led to further early phase clinical testing whether autophagy inhibition is a viable and effective strategy for targeting Ras-driven tumors. Even before the clinical results are available from these ongoing clinical trials, much work remains to optimally develop the approach of autophagy inhibition clinically; most notably reliably detecting levels of autophagy in human tumor samples, pharmacodynamics of currently available autophagy inhibitors (chloroquine and the derivative hydroxychloroquine), and new target identification and drug development.

Source: Targeting Autophagy Addiction in Cancer. Mancias JD, Kimmelman AC (Alec_Kimmelman@DFCI.HARVARD.edu). Oncotarget. 2011 Dec 19.
Free paper available at:

L'inhibition de l'autophagie est une nouvelle stratégie thérapeutique du cancer actuellement en essais cliniques de premiers stades. La raison initiale de ces tentatives  d'inhibition de l’autophagie provient d’études révélant que l'autophagie est régulée à la hausse en réponse à des contraintes externes, en ce compris la chimiothérapie et la radiothérapie. La combinaison de l'inhibition de l'autophagie avec des agents qui induisent l'autophagie comme une réponse pro-survie peut donc accroître l’efficacité thérapeutique de ceux-ci. Des recherches récentes ont montré que certaines cellules cancéreuses, en particulier celles dépendant l'oncogène K-Ras, dépendent également de niveaux élevés d'autophagie pour leur survie, même en l'absence de facteurs de stress extérieurs. Dans de nombreux systèmes in vitro ainsi que in vivo, la transformation cellulaire médiée par Ras et la croissance tumorale sont dépendentes de l’autophagie pour se soustraire au stress métabolique et à la mort cellulaire. Ces études ont conduit récemment à des essais de développement clinique au stade précoce afin de voir si l'inhibition de l’autophagie est une stratégie viable et efficace pour cibler des tumeurs « Ras-dépendantes ». Bien avant que les résultats cliniques de ces essais soient disponibles, beaucoup de travail subsiste, notamment afin de détecter de manière fiable les niveaux de l'autophagie dans des échantillons de tumeurs, la pharmacodynamie des inhibiteurs d’autophagie actuellement disponibles (la chloroquine et son dérivé l'hydroxychloroquine), identifier des cibles et déveolpper de nouveaux médicaments.

Article (en anglais) librement accessible à l’adresse:


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