Anticancer molecules (5) – Molécules anticancéreuses (5)

NILOTINIB

Name : nilotinib

Commercial name : Tasigna

Pharmacological class : inhibitor of Bcr-Abl tyrosine kinase

Therapeutic class : antineoplastic

Action : nilotinib is an aminopyrimidine-derivative Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitor with antineoplastic activity. Designed to overcome imatinib resistance, nilotinib binds to and stabilizes the inactive conformation of the kinase domain of the Abl protein of the Bcr-Abl fusion protein, resulting in the inhibition of the Bcr-Abl-mediated proliferation of Philadelphia chromosome-positive (Ph+) chronic myeloid leukemia (CML) cells. This agent also inhibits the receptor tyrosine kinases platelet-derived growth factor receptor (PDGF-R) and c-kit, a receptor tyrosine kinase mutated and constitutively activated in most gastrointestinal stromal tumors (GISTs). With a binding mode that is energetically more favorable than that of imatinib, nilotinib has been shown to have an approximately 20-fold increased potency in kinase and proliferation assays compared to imatinib.

Nilotinib, used as hydrochloride monohydrate salt, is approved (2011) :

-         for the treatment of adult patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML) in chronic phase (CP-CML);

-         for the treatment of chronic phase (CP) and accelerated phase (AP) Philadelphia chromosome positive (Ph+) chronic myelogenous leukemia (CML) in adult patients resistant or intolerant to prior therapy that included imatinib.

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Nom: nilotinib
Nom commercial: Tasigna
Classe pharmacologique: inhibiteur de la tyrosine kinase Bcr-Abl
Classe thérapeutique: antinéoplasiques

Action: le nilotinib est un  dérivé d’aminopyrimidine antinéoplasique fonctionnant comme inhibiteur de la tyrosine kinase Bcr-Abl. Conçu pour surmonter la résistance des cellules tumorales à l'imatinib, le nilotinib se fixe au domaine kinase de la portion Abl de la protéine de fusion Bcr-Abl et stabilise la conformation inactive de ce domaine ; il en résulte une inhibition de la prolifération médiée par Bcr-Abl dans les leucémies myéloides chroniques positives pour le chromosome de Philadelphie (Ph +). Le nilotinib inhibe également la tyrosine kinase du récepteur au « platelet-derived growth factor » (PDGF-R) et celle de c-kit, qui est muté et constitutivement activé dans la plupart des tumeurs stromales gastro-intestinales. Avec un mode de liaison qui est énergétiquement plus favorable que celui de l'imatinib, le nilotinib s’est révélé avoir une efficacité d'environ 20 fois plus élevée que celle de l’imatinib l'imatinib.

En 2011, le nilotinib, utilisé sous forme de chlorhydrate monohydraté, est approuvé:

           

            - pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) positive pour le chromosome de Philadelphie (Ph +) et en phase chronique (LMC-PC);

            - pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) positive pour le chromosome de Philadelphie (Ph +) et en phase chronique (LMC-PC) ou accélérée (LMC-PA), et qui se révèlent résistants ou intolérants à un  traitement antérieur comprenant de l'imatinib.