mercredi 5 octobre 2011

Focus: suppression of breast tumor growth and metastasis by an engineered transcription factor



Maspin is a tumor and metastasis suppressor playing an essential role as gatekeeper of tumor progression. It is highly expressed in epithelial cells but is silenced in the onset of metastatic disease by epigenetic mechanisms. Reprogramming of Maspin epigenetic silencing offers a therapeutic potential to lock metastatic progression. Herein we have investigated the ability of the Artificial Transcription Factor 126 (ATF-126) designed to upregulate the Maspin promoter to inhibit tumor progression in pre-established breast tumors in immunodeficient mice. ATF-126 was transduced in the aggressive, mesenchymal-like and triple negative breast cancer line, MDA-MB-231. Induction of ATF expression in vivo by Doxycycline resulted in 50% reduction in tumor growth and totally abolished tumor cell colonization. Genome-wide transcriptional profiles of ATF-induced cells revealed a gene signature that was found over-represented in estrogen receptor positive (ER+) "Normal-like" intrinsic subtype of breast cancer and in poorly aggressive, ER+ luminal A breast cancer cell lines. The comparison transcriptional profiles of ATF-126 and Maspin cDNA defined an overlapping 19-gene signature, comprising novel targets downstream the Maspin signaling cascade. Our data suggest that Maspin up-regulates downstream tumor and metastasis suppressor genes that are silenced in breast cancers, and are normally expressed in the neural system, including CARNS1, SLC8A2 and DACT3. In addition, ATF-126 and Maspin cDNA induction led to the re-activation of tumor suppressive miRNAs also expressed in neural cells, such as miR-1 and miR-34, and to the down-regulation of potential oncogenic miRNAs, such as miR-10b, miR-124, and miR-363. As expected from its over-representation in ER+ tumors, the ATF-126-gene signature predicted favorable prognosis for breast cancer patients. Our results describe for the first time an ATF able to reduce tumor growth and metastatic colonization by epigenetic reactivation of a dormant, normal-like, and more differentiated gene program

Source: Suppression of breast tumor growth and metastasis by an engineered transcription factor. Beltran AS, Russo A, Lara H, Fan C, Lizardi PM, Blancafort P (pilar_blancafort@med.unc.edu).. PLoS One. 2011;6(9):e24595.
Free article available at:

La maspine est un suppresseur de tumeur et de métastase jouant un rôle essentiel de gardienne de la progression tumorale. Elle est hautement exprimée dans les cellules épithéliales, mais est réduite au silence par des mécanismes épigénétiques lors de l'apparition de la maladie métastatique. Nous avons étudié la capacité du facteur de transcription artificiel « ATF-126 », conçu pour réguler positivement le promoteur de la maspine, à inhiber la progression tumorale dans des tumeurs mammaires pré-établies dans des souris immunodéficientes. ATF-126 a été transduit dans les cellules agressives, mésenchymateuses-like et triples négatives de cancer du sein MDA-MB-231. L'induction in vivo de l'expression d’ATF-126 par la doxycycline a abouti à une réduction de 50% de la croissance tumorale et a totalement aboli la colonisation des cellules tumorales. L’étude du profil transcriptionnel des cellules « ATF-induites » a révélé une signature génétique qui est généralement sur-représentées dans les sous-types de cancer du sein peu agressifs et à récepteurs d’oestrogènes « Normal-like » et « Luminal A ». Nos données suggèrent que la maspine « up-régule » des gènes suppresseurs de tumeur et de métastase qui sont réduits au silence dans les cancers du sein, et sont normalement exprimés dans le système nerveux, incluant CARNS1, SLC8A2 et DACT3. En outre, ATF-126 conduit à la réactivation de microARNs suppresseurs de tumeurs également exprimés dans les cellules neurales, tels que miR-1 et miR-34, et à la « down-régulation » de microARNs potentiellement oncogéniques, tels que miR-10b, miR-124 et miR-363. Comme attendu sur base de sa sur-représentation dans les tumeurs à récepteurs d’oestrogènes, la signature génétique « ATF-126 » prédit un pronostic favorable pour les patients du cancer du sein. Nos résultats décrivent pour la première fois un facteur de transcription artificiel capable de réduire la croissance tumorale et la colonisation métastatique par la réactivation épigénétique d'un programme de gènes.

Article (en anglais) librement disponible à l’adresse :


Aucun commentaire:

Enregistrer un commentaire