dimanche 18 mars 2012

Focus : Largazole and its derivatives selectively inhibit ubiquitin activating enzyme (E1)




Protein ubiquitination plays an important role in the regulation of almost every aspect of eukaryotic cellular function; therefore, its destabilization is often observed in most human diseases and cancers. Consequently, developing inhibitors of the ubiquitination system for the treatment of cancer has been a recent area of interest. Currently, only a few classes of compounds have been discovered to inhibit the ubiquitin-activating enzyme (E1) and only one class is relatively selective in E1 inhibition in cells. We now report that Largazole and its ester and ketone analogs selectively inhibit ubiquitin conjugation to p27(Kip1) and TRF1 in vitro. The inhibitory activity of these small molecules on ubiquitin conjugation has been traced to their inhibition of the ubiquitin E1 enzyme. To further dissect the mechanism of E1 inhibition, we analyzed the effects of these inhibitors on each of the two steps of E1 activation. We show that Largazole and its derivatives specifically inhibit the adenylation step of the E1 reaction while having no effect on thioester bond formation between ubiquitin and E1. E1 inhibition appears to be specific to human E1 as Largazole ketone fails to inhibit the activation of Uba1p, a homolog of E1 in Schizosaccharomyces pombe. Moreover, Largazole analogs do not significantly inhibit SUMO E1. Thus, Largazole and select analogs are a novel class of ubiquitin E1 inhibitors and valuable tools for studying ubiquitination in vitro. This class of compounds could be further developed and potentially be a useful tool in cells.

Source: Largazole and its derivatives selectively inhibit ubiquitin activating enzyme (E1). Ungermannova D, Parker SJ, Nasveschuk CG, Wang W, Quade B, Zhang G, Kuchta RD, Phillips AJ, Liu X (Xuedong.Liu@Colorado.edu).
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L’ubiquitination des protéines joue un rôle important dans la régulation de presque tous les aspects de la fonction cellulaire eucaryote ; par conséquent, la déstabilisation de cette fonction est souvent observée dans la plupart des maladies humaines et dans les cancers. Les inhibiteurs du système d'ubiquitination représentent un domaine d'intérêt récent dans le cadre du traitement du cancer. Ace jour, seules quelques classes de composés se sont révélées inhiber l'enzyme activant l'ubiquitine (appelée E1) et une seule classe est relativement sélective dans l'inhibition de E1. Nous rapportons ici que le Largazole et ses analogues ester et cétone inhibent de façon sélective la conjugaison de l'ubiquitine à p27 (KIP1) et TRF1 in vitro. L'activité inhibitrice de ces petites molécules sur la conjugaison d'ubiquitine a été associée à leur inhibition de l'enzyme E1. Afin de mieux disséquer le mécanisme d'inhibition d’E1, nous avons analysé les effets de ces inhibiteurs sur chacune des deux étapes de l'activation d’E1. Nous montrons que le Largazole et ses dérivés inhibent spécifiquement l'étape d’adénylation de la réaction d’E1 tout en n'ayant aucun effet sur la formation du lien thioester entre l'ubiquitine et E1. Ainsi, le Largazole et ses analogues sont une nouvelle classe d'inhibiteurs de l'ubiquitine E1 et des outils précieux pour l'étude de l'ubiquitination in vitro.

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