mercredi 14 mars 2012

Focus: Targeting the extracellular signal-regulated kinase pathway in cancer therapy




The extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway is a major determinant in the control of diverse cellular processes such as proliferation, survival, and motility. This pathway is often upregulated in human cancers and as such represents an attractive target for mechanism-based approaches to cancer treatment. However, specific blockade of the ERK pathway alone induces mostly cytostatic rather than proapoptotic effects, resulting in limited therapeutic efficacy. Blockade of the constitutively activated ERK pathway by an ERK kinase (MEK) inhibitor (AZD6244 [selumetinib], GSK1120212, RDEA119, MSC1936369, GDC-0973, RO4987655, PD0325901, etc.) sensitizes tumor cells to apoptotic cell death induced by several cytotoxic anticancer agents including microtubule-destabilizing agents and histone deacetylase inhibitors, not only in vitro but also in tumor zenografts in vivo. Thus, low concentrations of these anticancer drugs that by themselves show little cytotoxicity effectively kill tumor cells in which the ERK pathway is constitutively activated when co-administrated with a MEK inhibitor. The combination of a cytostatic signaling pathway inhibitor (MEK inhibitors) and conventional anticancer drugs (microtubule-destabilizing agents or histone deacetylase inhibitors) provides an excellent basis for the development of safer anticancer chemotherapies with enhanced efficacy through lowering the required dose of the latter cytotoxic drugs.

Source: Targeting the extracellular signal-regulated kinase pathway in cancer therapy. Kohno Michiaki (kohnom@nagasaki-u.ac.jp), Tanimura Susumu, Ozaki Kei-ichi. Biol Pharm Bull. 2011;34(12):1781-4.
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L’ « extracellular signal-regulated kinase » (ERK) est un déterminant majeur dans le contrôle de divers processus cellulaires comme la prolifération, la survie et la motilité. Cette voie de signalisation est souvent surexprimée dans les cancers humains et en tant que telle représente une cible attractive pour des approches anticancéreuses. Toutefois, un blocage spécifique de la voie ERK seule induit la plupart du temps un effet cytostatique plutôt que pro-apoptotique, ce dont il résulte une efficacité thérapeutique limitée. Le blocage de la voie ERK constitutivement activée  par un inhibiteur de la kinase d’ERK (MEK) (AZD6244 [selumetinib], GSK1120212, RDEA119, MSC1936369, GDC-0973, RO4987655, PD0325901, etc) sensibilise les cellules tumorales à la mort cellulaire par apoptose induite par plusieurs agents anticancéreux cytotoxiques, y compris les agents déstabilisateurs de microtubules et les inhibiteurs d'histone déacétylases, non seulement in vitro mais aussi dans xenogreffes tumorales in vivo. Ainsi, de faibles concentrations de ces médicaments anticancéreux qui par eux-mêmes montrent peu de cytotoxicité peuvent tuer les cellules tumorales dans lesquelles la voie ERK est constitutivement activée en cas de co-administration avec un inhibiteur de MEK. La combinaison d'un inhibiteur cytostatique de la voie de signalisation (MEK inhibiteurs) et de médicaments anticancéreux conventionnels (agents déstabilisateurs de microtubules et inhibiteurs d'histone déacétylases) fournit une excellente base pour le développement de chimiothérapies anticancéreuses plus sûres avec une efficacité accrue grâce à la diminution de la dose requise des médicaments cytotoxiques.

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