jeudi 9 juin 2011

Focus : Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies




Abstract
Triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly diverse group of cancers, and subtyping is necessary to better identify molecular-based therapies. In this study, we analyzed gene expression (GE) profiles from 21 breast cancer data sets and identified 587 TNBC cases. Cluster analysis identified 6 TNBC subtypes displaying unique GE and ontologies, including 2 basal-like (BL1 and BL2), an immunomodulatory (IM), a mesenchymal (M), a mesenchymal stem-like (MSL), and a luminal androgen receptor (LAR) subtype. Further, GE analysis allowed us to identify TNBC cell line models representative of these subtypes. Predicted "driver" signaling pathways were pharmacologically targeted in these cell line models as proof of concept that analysis of distinct GE signatures can inform therapy selection. BL1 and BL2 subtypes had higher expression of cell cycle and DNA damage response genes, and representative cell lines preferentially responded to cisplatin. M and MSL subtypes were enriched in GE for epithelial-mesenchymal transition, and growth factor pathways and cell models responded to NVP-BEZ235 (a PI3K/mTOR inhibitor) and dasatinib (an abl/src inhibitor). The LAR subtype includes patients with decreased relapse-free survival and was characterized by androgen receptor (AR) signaling. LAR cell lines were uniquely sensitive to bicalutamide (an AR antagonist). These data may be useful in biomarker selection, drug discovery, and clinical trial design that will enable alignment of TNBC patients to appropriate targeted therapies.

Source: Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. Brian D. Lehmann, Joshua A. Bauer, Xi Chen, Melinda E. Sanders, A. Bapsi Chakravarthy, Yu Shyr and Jennifer A. Pietenpol (j.pietenpol@vanderbilt.edu). J Clin Invest. 2011 Jun 1. pii: 45014. doi: 10.1172/JCI45014.
Free article available at: http://www.jci.org/articles/view/45014


            Le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente un groupe très diversifié de tumeurs mammaires, dont le sous-typage apparaît nécessaire afin d’identifier des thérapies moléculaires pertinentes.
            Des chercheurs ont analysé les profils d'expression génétique (EG) de 21 ensembles de données de cancer du sein et ont identifié 587 cas de CSTN. Une analyse par « cluster » a identifié 6 sous-types de CSTN, dont 2 « basal » (BL1 et BL2), un « immunomodulateur » (IM), un « mésenchymateux » (M), un « souche mésenchymateuse » (MSL) et un « récepteur d’androgènes luminal » (LAR).     L'analyse par EG a permis aux chercheurs d'identifier les modèles de lignées cellulaires CSTN représentatives de ces sous-types. Les voies de signalisation maîtresses prédites ont été ensuite ciblées pharmacologiquement dans ces modèles de lignées cellulaires afin de montrer que l'analyse des signatures distinctes EG peut être informative en matière de choix de thérapie.
            Il est apparu que :
-          les sous-types BL1 et BL2 avaient une expression plus élevée de gènes associés au cycle cellulaire et de gènes de réponse à l’endommagement de l'ADN ; les lignées cellulaires correspondantes ont préférentiellement répondu au cisplatine ;
-          les sous-types M et MSL étaient enrichis en gènes relatifs à la transition épithélio-mésenchymateuse et aux voies de signalisation des facteurs de croissance ; les lignées cellulaires correspondantes ont répondu à la NVP-BEZ235 (un inhibiteur de PI3K/mTOR) et au dasatinib (un inhibiteur d’abl/src) ;
-          le sous-type LAR incluait les patients avec une survie sans récidive réduite et était caractérisé par la présence de récepteurs aux androgènes (AR) et de leur système de signalisation ; les lignées cellulaires correspondantes se sont montrées particulièrement sensibles au bicalutamide (un antagoniste des AR).

Ces données peuvent être utiles dans la sélection de biomarqueurs, la découverte de médicaments, et la conception des essais cliniques qui permettront un traitement ciblé des patients à CSTN.

Article (en anglais) librement disponible à l’adresse: http://www.jci.org/articles/view/45014

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