Focus: Tyrosine kinase inhibitors: Multi-targeted or single-targeted?

Since in most tumors multiple signaling pathways are involved, many of the inhibitors in clinical development are designed to affect a wide range of targeted kinases. The most important tyrosine kinase families in the development of tyrosine kinase inhibitors are the ABL, SCR, platelet derived growth factor, vascular endothelial growth factor receptor and epidermal growth factor receptor families. Both multi-kinase inhibitors and single-kinase inhibitors have advantages and disadvantages, which are related to potential resistance mechanisms, pharmacokinetics, selectivity and tumor environment. In different malignancies various tyrosine kinases are mutated or overexpressed and several resistance mechanisms exist. Pharmacokinetics is influenced by interindividual differences and differs for two single targeted inhibitors or between patients treated by the same tyrosine kinase inhibitor. Different tyrosine kinase inhibitors have various mechanisms to achieve selectivity, while differences in gene expression exist between tumor and stromal cells. Considering these aspects, one type of inhibitor can generally not be preferred above the other, but will depend on the specific genetic constitution of the patient and the tumor, allowing personalized therapy. The most effective way of cancer treatment by using tyrosine kinase inhibitors is to consider each patient/tumor individually and to determine the strategy that specifically targets the consequences of altered (epi)genetics of the tumor. This strategy might result in treatment by a single multi kinase inhibitor for one patient, but in treatment by a couple of single kinase inhibitors for other patients.

Source: Tyrosine kinase inhibitors: Multi-targeted or single-targeted? Broekman Fleur, Giovannetti Elisa, Peters Godefridus J (gj.peters@vumc.nl). World J Clin Oncol. 2011 Feb 10;2(2):80-93.

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Puisque, dans la plupart des tumeurs, de multiples voies de signalisation sont altérées, la plupart des inhibiteurs en développement clinique sont conçus pour cibler simultanément un large éventail de protéines kinases. Dans le développement des inhibiteurs de tyrosine kinase, les plus importantes familles prises en considération sont les familles « ABL », « SCR », « PDGF », « VEGFR » et « EGFR ». Tant les inhibiteurs de kinases multiples que les inhibiteurs de kinase unique présentent des avantages et des inconvénients, qui sont liés aux mécanismes de résistance potentielle, à la pharmacocinétique, à la sélectivité et à l’environnement de la tumeur.

Dans différentes tumeurs malignes, diverses tyrosine kinases sont mutées ou surexprimées et plusieurs mécanismes de résistance existent. La pharmacocinétique est influencée par des différences entre individus et peut différer d’un inhibiteur à l’autre pour une même cible, ou d’un patient traité à l’autre pour un même inhibiteur de tyrosine kinase. Différents inhibiteurs de tyrosine kinase ont divers mécanismes visant à obtenir la sélectivité, tenant compte des différences dans l'expression des gènes existant entre les cellules tumorales et les cellules stromales. Compte tenu de ces aspects, un type d'inhibiteur ne peut pas être préféré à l'autre de manière générale, mais plutôt selon la constitution génétique spécifique du patient et de la tumeur, ce qui permet un traitement personnalisé. La façon la plus efficace de traiter un cancer par des inhibiteurs de tyrosine kinase est de considérer chaque patient / tumeur individuellement et de déterminer la stratégie qui cible spécifiquement les conséquences des modifications (épi) génétiques de la tumeur. Cette stratégie pourrait entraîner un traitement par un unique inhibiteur de kinases multiples pour un patient, mais le traitement par un couple d'inhibiteurs de kinase unique pour les autres patients.

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