lundi 28 novembre 2011

Focus: ESR1 Is Co-Expressed with Closely Adjacent Uncharacterised Genes Spanning a Breast Cancer Susceptibility Locus at 6q25.1



Approximately 80% of human breast carcinomas present as oestrogen receptor α-positive (ER+ve) disease, and ER status is a critical factor in treatment decision-making. Recently, single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the region immediately upstream of the ER gene (ESR1) on 6q25.1 have been associated with breast cancer risk. Our investigation of factors associated with the level of expression of ESR1 in ER+ve tumours has revealed unexpected associations between genes in this region and ESR1 expression that are important to consider in studies of the genetic causes of breast cancer risk. RNA from tumour biopsies taken from 104 postmenopausal women before and after 2 weeks treatment with an aromatase (oestrogen synthase) inhibitor was analyzed on Illumina 48K microarrays. Multiple-testing corrected Spearman correlation revealed that three previously uncharacterized open reading frames (ORFs) located immediately upstream of ESR1, C6ORF96, C6ORF97, and C6ORF211 were highly correlated with ESR1 (Rs = 0.67, 0.64, and 0.55 respectively, FDR,161027). Publicly available datasets confirmed this relationship in other groups of ER+ve tumours. DNA copy number changes did not account for the correlations. The correlations were maintained in cultured cells. An ERα antagonist did not affect the ORFs’ expression or their correlation with ESR1, suggesting their transcriptional co-activation is not directly mediated by ERα.siRNA inhibition of C6ORF211 suppressed proliferation in MCF7 cells, and C6ORF211 positively correlated with a proliferation metagene in tumours. In contrast, C6ORF97 expression correlated negatively with the metagene and predicted for improved disease-free survival in a tamoxifen-treated published dataset, independently of ESR1. Our observations suggest that some of the biological effects previously attributed to ER could be mediated and/or modified by these co-expressed genes. The co-expression and function of these genes may be important influences on the recently identified relationship between SNPs in this region and breast cancer risk.

Source: ESR1 Is Co-Expressed with Closely Adjacent Uncharacterised Genes Spanning a Breast Cancer Susceptibility Locus at 6q25.1. Anita K. Dunbier (anita.dunbier@icr.ac.uk), Helen Anderson, Zara Ghazoui, Elena Lopez-Knowles, Sunil Pancholi, Ricardo Ribas, Suzanne Drury, Kally Sidhu, Alexandra Leary, Lesley-Ann Martin, Mitch Dowsett. PLoS Genet 7(4): e1001382 (2011)

Environ 80% des carcinomes mammaires humains présentent des récepteur d’oestrogènes α (ROα+) et le « statut du RO » est un facteur critique pour le traitement. Récemment, des polymorphismes de nucléotide simple (PNS) observés dans la région immédiatement en amont du gène ERα (ESR1) sur 6q25.1 ont été associés au risque de cancer du sein. Notre enquête sur les facteurs associés avec le niveau d'expression d’ESR1 dans les tumeurs ROα+ a révélé des associations inattendues entre des gènes dans cette région et l’expression d’ESR1 qui semblent importantes à considérer dans les études sur les causes génétiques de risque de cancer du sein. Il est apparu que trois « phases ouvertes de lecture » non définies auparavant et situées immédiatement en amont d’ESR1, C6ORF96, C6ORF97 et C6ORF211 étaient fortement corrélées avec ESR1. Les ensembles de données publiques disponibles ont confirmé cette relation dans d'autres groupes de tumeurs ROα+. Un antagoniste du ROα n'a pas affecter l'expression des « phases ouvertes de lecture » ou leur corrélation avec ESR1, suggérant leur co-activation transcriptionnelle n'est pas directement médiée par une inhibition du ERα. L’inhibition de C6ORF211 par un siRNA a supprimé la prolifération dans les cellules MCF7. Dans les tumeurs, C6ORF211 est positivement corrélée avec une metagene de prolifération. En revanche, l'expression de C6ORF97 est corrélée négativement avec le metagene et prédit une meilleure survie sans maladie, indépendamment de ESR1, dans un ensemble de données de patientes traitées au tamoxifène. Nos observations suggèrent que certains des effets biologiques précédemment attribué à ER pourrait être médiés et / ou modifiés par ces gènes co-exprimés.


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