jeudi 17 novembre 2011

Focus : Genetic Anticipation Is Associated with Telomere Shortening in Hereditary Breast Cancer



There is increasing evidence suggesting that short telomeres and subsequent genomic instability contribute to malignant transformation. Telomere shortening has been described as a mechanism to explain genetic anticipation in dyskeratosis congenita and Li-Fraumeni syndrome. Since genetic anticipation has been observed in familial breast cancer, we aimed to study telomere length in familial breast cancer patients and hypothesized that genetic defects causing this disease would affect telomere maintenance resulting in shortened telomeres. Here, we first investigated age anticipation in mother-daughter pairs with breast cancer in 623 breast cancer families, classified as BRCA1, BRCA2, and BRCAX. Moreover, we analyzed telomere length in DNA from peripheral blood leukocytes by quantitative PCR in a set of 198 hereditary breast cancer patients, and compared them with 267 control samples and 71 sporadic breast cancer patients. Changes in telomere length in mother-daughter pairs from breast cancer families and controls were also evaluated to address differences through generations. We demonstrated that short telomeres characterize hereditary but not sporadic breast cancer. We have defined a group of BRCAX families with short telomeres, suggesting that telomere maintenance genes might be susceptibility genes for breast cancer. Significantly, we described that progressive telomere shortening is associated with earlier onset of breast cancer in successive generations of affected families. Our results provide evidence that telomere shortening is associated with earlier age of cancer onset in successive generations, suggesting that it might be a mechanism of genetic anticipation in hereditary breast cancer.

Source: Genetic Anticipation Is Associated with Telomere Shortening in Hereditary Breast Cancer. Beatriz Martinez-Delgado (bmartinez@cnio.es), Kira Yanowsky, Lucia Inglada-Perez, Samuel Domingo, Miguel Urioste, Ana Osorio, Javier Benitez. PLoS Genet. 2011 Jul;7(7):e1002182.

Il apparaît de manière croissante que des télomères courts et l’instabilité génomique qui en résulte contribue à la transformation maligne. Le raccourcissement des télomères a été décrit comme un mécanisme pour expliquer l'anticipation génétique dans la dyskératose congénitale et le syndrome de Li-Fraumeni. Puisque l’anticipation génétique a été observée dans le cancer du sein familial, nous avons cherché à étudier la longueur des télomères dans la forme familiale de cancer du sein et nous avons fait l'hypothèse que des défauts génétiques causant cette maladie auraient une incidence sur le maintenance des télomères entraînant des télomères raccourcis. Ici, nous avons d'abord étudié l'anticipation d'âge dans des paires mère-fille ayant un cancer du sein, et ce dans 623 « familles à cancers du sein », classées comme BRCA1, BRCA2, et BRCAX. Par ailleurs, nous avons analysé la longueur des télomères dans l'ADN des leucocytes du sang périphérique par PCR quantitative dans un ensemble de 198 patients à cancer du sein héréditaires, et nous les avons comparés à 267 échantillons de contrôle et 71 patients atteints de cancer du sein sporadique. Les changements dans la longueur des télomères dans les paires mère-fille de « familles à cancer du sein » et de contrôle ont également été évaluées pour tenir compte des différences de génération en génération. Nous avons démontré que des télomères courts caractérisent les cancers du sein héréditaires mais non pas les sporadiques. Nous avons défini un groupe de familles « BRCAX » avec des télomères courts, suggérant que les gènes de maintenance des télomères pourraientt être des gènes de susceptibilité au cancer du sein. De manière significative, nous avons décrit que le raccourcissement progressif des télomères est associé à l'apparition précoce du cancer du sein dans les générations successives des familles touchées. Nos résultats fournissent la preuve que le raccourcissement des télomères est associé à un plus jeune âge d'apparition du cancer dans les générations successives, ce qui suggère qu'il pourrait être un mécanisme d'anticipation génétique dans le cancer du sein héréditaire.

Article (en anglais) librement accessible à l’adresse : http://www.plosgenetics.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.1002182

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