ABSTRACT: Mutations in the adenomatous polyposis coli (APC) tumor suppressor gene strongly predispose to development of gastro-intestinal tumors. Central to the tumorigenic events in APC mutant cells is the uncontrolled stabilization and transcriptional activation of the protein beta-catenin. Many questions remain as to how APC controls beta-catenin degradation. Remarkably, the large C-terminal region of APC, which spans over 2000 amino acids and includes critical regions in downregulating beta-catenin, is predicted to be natively unfolded. Here we discuss how this uncommonly large disordered region may help to coordinate the multiple cellular functions of APC. Recently, a significant number of germline and somatic missense mutations in the central region of APC were linked to tumorigenesis in the colon as well as extra-intestinal tissues. We classify and localize all currently known missense mutations in the APC structure. The molecular basis by which these mutations interfere with the function of APC remains unresolved. We propose several mechanisms by which cancer-related missense mutations in the large disordered domain of APC may interfere with tumor suppressor activity. Insight in the underlying molecular events will be invaluable in the development of strategies to counter dysregulated Wnt signaling by APC mutations in cancer.
Source: Messing up disorder: How do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer? Minde David P, Anvarian Zeinab, Rudiger Stefan G (s.g.d.rudiger@uu.nl), Maurice Madelon M (M.M.Maurice@umcutrecht.nl). Mol Cancer. 2011 Aug 22;10(1):101.
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RÉSUMÉ: Des mutations dans le gène suppresseur de tumeur APC prédisposent fortement au développement de tumeurs gastro-intestinales. Dans les cellules mutantes en APC, les points cruciaux sont la stabilisation et l'activation transcriptionnelle incontrôlées de la protéine bêta-caténine. De nombreuses questions demeurent quant à la manière dont APC contrôle la dégradation de la bêta-caténine. De manière remarquable, la grande région C-terminale de l'APC, qui s'étend sur plus de 2000 acides aminés et comprend les régions critiques dans la régulation négative de la bêta-caténine, apparaît dépliée sous sa forme native. Ici, nous discutons comment cette région inhabituellement grande et désordonnée pourrait aider à coordonner les multiples fonctions cellulaires de l'APC. Récemment, un nombre important de mutations germinales et somatiques faux-sens dans la région centrale de l'APC ont été liées à la la tumorigenèse dans le côlon ainsi que dans les tissus extra-intestinaux. Nous avons classé et localisé toutes les mutations faux-sens actuellement connues dans la structure de l'APC. La base moléculaire par lequel ces mutations interfèrent avec la fonction d'APC reste en suspens. Nous proposons plusieurs mécanismes par lesquels les mutations faux-sens liée au cancer et se produisant dans le vaste domaine désordonné d'APC peuvent interférer avec l'activité de suppresseur de tumeur.
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