jeudi 2 février 2012

Focus: Mitochondrial electron transport is the cellular target of the oncology drug elesclomol.



Elesclomol is a first-in-class investigational drug currently undergoing clinical evaluation as a novel cancer therapeutic. The potent antitumor activity of the compound results from the elevation of reactive oxygen species (ROS) and oxidative stress to levels incompatible with cellular survival. However, the molecular target(s) and mechanism by which elesclomol generates ROS and subsequent cell death were previously undefined. The cellular cytotoxicity of elesclomol in the yeast S. cerevisiae appears to occur by a mechanism similar, if not identical, to that in cancer cells. Accordingly, here we used a powerful and validated technology only available in yeast that provides critical insights into the mechanism of action, targets and processes that are disrupted by drug treatment. Using this approach we show that elesclomol does not work through a specific cellular protein target. Instead, it targets a biologically coherent set of processes occurring in the mitochondrion. Specifically, the results indicate that elesclomol, driven by its redox chemistry, interacts with the electron transport chain (ETC) to generate high levels of ROS within the organelle and consequently cell death. Additional experiments in melanoma cells involving drug treatments or cells lacking ETC function confirm that the drug works similarly in human cancer cells. This deeper understanding of elesclomol's mode of action has important implications for the therapeutic application of the drug, including providing a rationale for biomarker-based stratification of patients likely to respond in the clinical setting.

Source: Mitochondrial electron transport is the cellular target of the oncology drug elesclomol. Blackman RK, Cheung-Ong K, Gebbia M, Proia DA, He S, Kepros J, Jonneaux A, Marchetti P, Kluza J, Rao PE, Wada Y, Giaever G, Nislow C (corey.nislow@utoronto.ca). PLoS One. 2012;7(1):e29798.
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Elesclomol est le premier médicament de sa classe actuellement en cours d'évaluation clinique comme nouveau traitement anticancéreux. L'activité antitumorale puissante de ce composé amène à l'élévation des espèces réactives de l'oxygène (« ROS ») et du stress oxydatif à des niveaux incompatibles avec la survie cellulaire. Cependant, la (les) cible(s) moléculaire(s) et le mécanisme par lequel l’elesclomol génère des ROS et la mort cellulaire subséquente étaient jusqu’ici mal-définis. La cytotoxicité cellulaire de l’elesclomol dans la levure S. cerevisiae semble se produire selon un mécanisme similaire, sinon identique, à celui à l’œuvre dans les cellules cancéreuses. En conséquence, nous avons utilisé ici une technologie puissante et validée, mais uniquement disponible dans la levure, et qui fournit des renseignements cruciaux sur le mécanisme d'action, les objectifs et les processus qui sont perturbés par un traitement médicamenteux. En utilisant cette approche, nous montrons que l’elesclomol ne fonctionne pas via une protéine cible cellulaire spécifique. Au lieu de cela, il cible un ensemble cohérent de processus biologiques se produisent dans la mitochondrie. Plus précisément, les résultats indiquent que l’elesclomol, poussé par sa chimie redox, interagit avec la chaîne de transport des électrons (CTE) pour générer des niveaux élevés de ROS au sein de l'organite et la mort cellulaire subséquente. Des expériences complémentaires dans les cellules de mélanome impliquant des traitements médicamenteux ou des cellules dépourvues de la fonction ROS confirment que le médicament fonctionne de façon similaire dans les cellules cancéreuses humaines. Cette meilleure compréhension du mode d'action de l’elesclomol a des implications importantes pour l'application thérapeutique du médicament.

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