Focus: HEXIM1 is a critical determinant of the response to tamoxifen

Tamoxifen resistance is a major problem in the treatment of estrogen receptor (ER)-positive patients. We have previously reported that hexamethylene bis-acetamide-inducible protein 1 (HEXIM1) inhibits ERα activity by competing with ERα for binding to cyclin T1, a subunit of positive transcription elongation factor b (P-TEFb). This results in the inhibition of the phosphorylation of RNA polymerase II (RNAPII) at serine 2 and the inhibition of transcription elongation of ERα target genes. As HEXIM1 can inhibit ER activity, we examined whether it has a critical role in the inhibitory effects of tamoxifen on ER. We observed that tamoxifen-induced HEXIM1 recruitment to the promoter region of ER target genes and decreased the recruitment of cyclin T1 and serine 2 phosphorylated RNAPII to the coding regions of these genes. Conversely, in cells wherein HEXIM1 expression has been downregulated we observed attenuation of the inhibitory effects of tamoxifen on estrogen-induced cyclin T1 recruitment to coding regions of ER target genes. As a consequence, downregulation of HEXIM1 resulted in the attenuation of the repressive effects of tamoxifen on estrogen-induced gene expression and proliferation. Conferring clinical relevance to our studies is our analysis of human breast cancer tissue samples that indicated association of lower expression of HEXIM1 with tumor recurrence in patients who received tamoxifen. Our studies provide a better understanding of the mechanistic basis for the inhibitory effect of tamoxifen on ER activity and may suggest new therapeutic targets for the treatment of tamoxifen-resistant breast cancer.

Source: HEXIM1 is a critical determinant of the response to tamoxifen. W Ketchart, N Ogba, A Kresak, J M Albert, J J Pink and M M Montano (mxm126@case.edu). Oncogene (2011) 30, 3563–3569

Open access article at: http://www.nature.com/onc/journal/v30/n33/pdf/onc201176a.pdf

La résistance au tamoxifène est un problème majeur pour le traitement des patients exprimant le récepteur d’œstrogènes (RO). Nous avons précédemment rapporté que l' « hexaméthylène bis-acétamide-inducible protein 1 » (HEXIM1) inhibe l'activité du ROα par compétition avec ce ROα  pour la liaison à la cycline T1, une sous-unité du facteur positif d'élongation de la transcription b (P-TEFb). Il en résulte l'inhibition de la phosphorylation de la sérine 2 de l'ARN polymérase II (RNAPII) et l'inhibition de l'élongation de la transcription des gènes cibles du ROα. Comme HEXIM1 peut inhiber l'activité RO, nous avons examiné si cette protéine a un rôle crucial dans les effets inhibiteurs du tamoxifène sur RO. Nous avons observé que le tamoxifène induit le recrutement d’HEXIM1 dans la région promotrice des gènes cibles du ROα et une diminution du recrutement de la cycline T1 et de la RNAPII phosphorylée (en sérine 2)  aux régions codantes de ces gènes. Inversement, dans les cellules où l'expression d’HEXIM1 a été « down-régulée », nous avons observé une atténuation de l'effet inhibiteur du tamoxifène sur le recrutement oestrogène-induit de la cycline T1 à des régions codantes de gènes cibles du RO. En conséquence, la régulation négative de l’HEXIM1 a abouti à l'atténuation des effets répresseurs du tamoxifène sur l’expression génique et la prolifération induite par les œstrogènes. Notre analyse des échantillons de tissu mammaire humain cancer indique l'association de la baisse d'expression de la HEXIM1 avec la récidive de la tumeur chez les patients ayant reçu du tamoxifène. Nos études fournissent une meilleure compréhension de la base mécanistique de l'effet inhibiteur du tamoxifène et peut suggérer de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du cancer du sein résistantes au tamoxifène.

Article (en anglais) librement accessible à l’adresse : http://www.nature.com/onc/journal/v30/n33/pdf/onc201176a.pdf