mercredi 31 août 2011

Focus : YB-1 evokes susceptibility to cancer through cytokinesis failure, mitotic dysfunction and HER2 amplification.

Y-box binding protein-1 (YB-1) expression in the mammary gland promotes breast carcinoma that demonstrates a high degree of genomic instability. In the present study, we developed a model of pre-malignancy to characterize the role of this gene during breast cancer initiation and early progression. Antibody microarray technology was used to ascertain global changes in signal transduction following the conditional expression of YB-1 in human mammary epithelial cells (HMEC). Cell cycle-associated proteins were frequently altered with the most dramatic being LIM kinase 1/2 (LIMK1/2). Consequently, the misexpression of LIMK1/2 was associated with cytokinesis failure that acted as a precursor to centrosome amplification. Detailed investigation revealed that YB-1 localized to the centrosome in a phosphorylation-dependent manner, where it complexed with pericentrin and γ-tubulin. This was found to be essential in maintaining the structural integrity and microtubule nucleation capacity of the organelle. Prolonged exposure to YB-1 led to rampant acceleration toward tumorigenesis, with the majority of cells acquiring numerical and structural chromosomal abnormalities. Slippage through the G(1)/S checkpoint due to overexpression of cyclin E promoted continued proliferation of these genomically compromised cells. As malignancy further progressed, we identified a subset of cells harboring HER2 amplification. Our results recognize YB-1 as a cancer susceptibility gene, with the capacity to prime cells for tumorigenesis.

Source: YB-1 evokes susceptibility to cancer through cytokinesis failure, mitotic dysfunction and HER2 amplification. Davies AH, Barrett I, Pambid MR, Hu K, Stratford AL, Freeman S, Berquin IM, Pelech S, Hieter P, Maxwell C, Dunn SE ( Oncogene. 2011 Aug 25;30(34):3649-3660.

L’expression de la « Y-box binding protein-1 », ou YB-1, dans la glande mammaire favorise le carcinome mammaire avec un haut degré d'instabilité génomique. Dans la présente étude, nous avons développé un modèle précancereux pour caractériser le rôle de ce gène lors de l'initiation et de la progression précoce du cancer du sein. La technologie des biopuces à anticorps a été utilisée pour déterminer les changements globaux dans la transduction du signal consécutifs à l'expression conditionnelle de YB-1 dans les cellules épithéliales mammaires humaines. Les taux de protéines associées au cycle cellulaire furent souvent modifiés, l’altration la plus spectaculaire touchant  les LIM kinases 1 / 2 (LIMK1 / 2). Cette misexpression des LIMK1 / 2 était associée à une insuffisance de cytokinèse constituant un précurseur à l'amplification des centrosomes. Une exposition prolongée des cellules épithéliales mammaires à YB-1 conduit à une accélération dramatique vers la tumorigenèse, avec une majorité des cellules qui acquièrent des anomalies chromosomiques en nombre et en structure, et même l’apparition d’un sous-ensemble de cellules présentant une amplification d’HER2. Nos résultats reconnaissent YB-1 comme un gène de susceptibilité au cancer.

Article (en anglais) disponible à l’adresse :

3 commentaires:

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